藥物化學/膽鹼能藥、抗膽鹼能藥、抗膽鹼酯酶/蕈毒鹼受體拮抗劑/構效關係

  • Atropine 是抗膽鹼性藥物的原型,提供結構模型領導設計合成蕈毒鹼受體拮抗劑將近 70 年
  • 圖中 Atropine 中間部分與 Acetylcholine 相似
  • 雖然胺基與酯基氧相聚兩個碳以上,但 Atropine 的環使的這兩個原子間的距離與乙醯膽鹼相似
  • 乙醯膽鹼與 Atropine 皆是胺基醇酯類,結構上最大的不同是醯基的大小
  • 藥物化學家基於大小是阻斷作用的主要因素,合成許多胺基醇乙酸酯化合物以推估生物活性
  • 眾多實驗結果表明,最具有藥效的拮抗劑,結構上,於 α 碳上(以醯基部分的羰基起)有兩個脂肪環取代,此為第一個典型的蕈毒鹼受體拮抗劑構效關係

構效關係研究

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  • Atropine 具有 CNS 副作用,因為它的三級胺,使其能通過血腦障壁,為了減少 CNS 副作用,改成不能通過血腦障壁的四級銨
 
  • 然後進一步地,將氮上的取代基簡化:都變成甲基
  • 接著,將複雜的環簡化
     

構效關係要點

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  • R1 與 R2 取代應為環或是雜環,以達到最高拮抗效價
    • 兩個環可以相同,但兩個不同的環之效價比較好
    • 一般而言,其中一個環為芳香環,另一個則為飽和或是僅有一個雙箭的環
    • R1 和 R2 取代必須是親脂性
    • R1、R2 可以混在一起形成 fused 芳香三環,像是 Propabtheline
       
    • R1 和 R2 取代有大小限制
  • R3 取代可以是氫原子、OH 基團、甲氧基、或是甲醯胺、也可以是 R1 和 R2 環的一個部分
    • 當 R3 取代為 OH 基或是甲氧基,其拮抗效價往往比缺乏此基團的類似物高
  • X 取代可以是醚基氧,或者是直接用碳原子
    • 當 X 取代為酯基,抗膽鹼效價最好,但酯基不是蕈毒鹼受體拮抗劑的必要結構
  • 當 N 取代為四級銨,抗膽鹼效價最好,但非必要,因為三級胺也有拮抗活性;烷類取代通常是甲基、乙基、丙基或是異丙基
  • 環取代碳與氮原子距離顯然並不是很關鍵,長度可以是 2 到 4 個碳原子,兩個碳原子的距離效價最好

結論

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  • 從 SAR 可知,拮抗劑得分子大小比促進劑大,因此認為 R1 和 R2 取代應與結合位外的地方結合
  • 整個乙醯膽鹼外加額外的親脂性鍵結部分,藥物分子整體形狀必須為 T 或是 Y 型